有关医疗器械生产质量管理规范

生产细则实施中的问题问答和释疑

2010-08-13 上海市药监局

   根据国家食品药品监督管理局的通知，《医疗器械生产质量管理规范》及其无菌医疗器械和植入性医疗器械的生产细则已经在本市开始试行和检查。针对试行检查中遇到的一些问题，我们参考了相关资料并进行了研究，现就一些问题进行解答和释疑。由于医疗器械产品十分繁复，生产过程不尽相同，所以有些问题不一定解释得清楚或合理，还需要结合各企业的生产实际进行必要的试验、验证、调整。希望全市医疗器械生产企业共同努力，把上海医疗器械生产质量管理规范提高到一个新的水平。 

一、关于如何结合产品确定无菌洁净车间设置的原则？

   在两个《细则》的（附录）中规定：

   1．无菌医疗器械生产中应当采用使污染降至最低限的生产技术，以保证医疗器械不受污染或能有效排除污染。

   2．植入和介入到血管内及需要在万级下的局部百级洁净区内进行后续加工（如灌装封等）的无菌医疗器械或单包装出厂的配件，其（不清洗）零部件的加工，末道清洗、组装、初包装及其封口等生产区域应不低于10,000级洁净度级别。（例如：血管支架、封堵器、起搏电极、人工血管、血管内导管、支架输送系统等等）。

   3．植入到人体组织、与血液、骨髓腔或非自然腔道直接或间接接入的无菌医疗器械或单包装出厂的配件，其(不清洗)零部件的加工、末道清洗、组装、初包装及其封口等生产区域应不低于100,000级洁净度级别。（例如：起搏器、药物给入器、乳房植入物、人工喉、经皮引流管（器具）、血透导管、血液分离或过滤器、注射器、输液器、输血器、骨板骨钉、关节假体、骨水泥、

   4．与人体损伤表面和粘膜接触的无菌医疗器械或单包装出厂的(不清洗)零部件的加工、末道精洗、组装、初包装及其封口均应在不低于300,000级洁净室（区）内进行。（例如：无菌敷料、自然腔道的导管、气管插管、无菌保存器具和、其他标称为无菌的器具等）

   5．与无菌医疗器械的使用表面直接接触、不清洗即使用的初包装材料，其生产环境洁净度级别的设置宜遵循与产品生产环境的洁净度级别相同的原则，使初包装材料的质量满足所包装无菌医疗器械的要求，若初包装材料不与无菌医疗器械使用表面直接接触，应在不低于300,000洁净室（区）内生产。（部分需要而达不到100000及以上洁净度要求生产的内包装材料，企业采购以后要进行必要的清理、灭菌、验证处理）。

   6．对于有要求或采用无菌操作技术加工的无菌医疗器械（包括医用材料），应在10,000级下的局部100级洁净室（区）内进行生产。（例如：源自动物组织的产品封装、血袋的灌装等）                

二、关于工艺用水及水处理方式和检验要求。

   工艺用水包括产品中的用水和生产过程中的用水，工艺用水的质量标准应当由企业自行提出并进行验证。同时在无菌和植入性医疗器械的《检查评定标准》中规定：

   1．若水是最终产品的组成成分时，使用符合《药典》要求的注射用水；

   2．对于直接或间接接触心血管系统、淋巴系统或脑脊髓液或药液的无菌医疗器械，末道清洗使用符合《药典》要求的注射用水或用超滤等其它方法产生的无菌、无热原的同等要求的注射用水；

   3．与人体组织、骨腔或自然腔体接触的无菌医疗器械，末道清洗使用符合《药典》要求的纯化水；其它植入性医疗器械末道清洗使用符合《药典》要求的纯化水。

   4．另外：

   我们还必须考虑在洁净生产环境中的设备清洁、工装模具清洁、工位器具清洁、物料清洁、操作台、场地、墙壁、顶棚清洁的用水；上述场合清洗的工艺用水，应当与所生产产品的清洗用水处于同一水平。 还必须考虑洁净工作服和无菌工作服的洗涤用水规定，100000级以上工作服清洗的末道水应当使用纯化水。企业应当明确规定工艺用水的水质，计算实际用水量，可以确定制水的设备和管理。对使用非纯化水进行清洗的企业，为了保证产品和生产条件环境不被污染，有必要进行非纯化水的水质检查，并进行水质和生产环境的污染菌和热原检测，以确保工艺用水的安全。                  

三、关于洁净工作服和无菌工作服的基本要求是什么？

   YY0033—2003标准规定：洁净区操作人员的洁净工作服、工作帽应选用无脱落物、长纤维、无静电的布料，洁净工作服和工作帽应能有效遮盖内衣、头发，防止皮肤、头皮屑掉落，无菌工作服还能包盖脚部，并能阻留人体脱落物。

   GB50457—2008《医药工业洁净厂房设计规范》中规定：洁净工作服洗涤、干燥和整理，应符合下列要求：

   1.空气洁净度100000级及以上的医药洁净室的洁净工作服洗涤、干燥和整理室，其空气洁净度等级不低于300000级。

   2.空气洁净度300000级的医药洁净室的洁净工作服可以在清洁环境下洗涤和干燥。

   3.不同空气洁净度等级的医药洁净室内使用的工作服，应分别清洗和整理。

   4.无菌（加工）工作服洗涤和干燥设备宜专用。洗涤干燥后的无菌工作服应在空气洁净度100级单向流下整理，并应及时灭菌。

   一般而言，洁净工作服清洗、干燥和穿洁净工作服室、专用工位器具的末道清洗与消毒的区域的空气洁净度级别可低于生产区一个级别。无菌工作服（10000级以上的洁净度要求）的整理、灭菌后的贮存应在10,000级洁净室（区）内。

   我们推荐一个企业工作服的清洗消毒规程，供参考：

四、清洗工作服时洗衣用水有什么要求？

   《无菌实施细则》培训教材指出：工作服洗涤、灭菌时不应带入附加的颗粒物质。对于水质差、水质不稳定、含无机盐、杂物、微生物的水，不能直接用于清洗洁净工作服，必须进行水处理。例如：　

   1．一般生产区、３００，０００级洁净区的工作服，至少使用经过滤的符合饮用水标准的水洗涤。（《生活饮用水卫生标准》GB5749——2006）

   2．１０，０００级、１００，０００级洁净区的工作服末道清洗时用纯化水洗涤，最后洗涤用过滤的注射用水。

   3．在万级下的局部百级环境中使用的无菌工作服应进行灭菌处理。

   4．不同洁净等级下使用的洁净工作服和无菌工作服不能混洗、混放，更不允许混穿。

   5．应监视和验证工作服灭菌效果。

    所以，清洗工作服的水，主要是控制纯化水的质量，并验证清洗效果；采用经过滤的饮用水洗涤工作服的也要定期化验水的质量，并作验证。特别要注意清洗衣服的整理、消毒和保存。             

五、无菌监测、微生物测试和阳性对照检测室要求。

   参考GB50457—2008《医药工业洁净厂房设计规范》规定：

   1.阳性对照、无菌检查、微生物限度检查等实验室应当分开设置。（考虑到原有部分企业的无菌检查、微生物检查实验室是合用的，故在目前检查中予以默认。对新建和新改造的洁净生产车间，则按上述标准检查）。

   2.无菌检查室、微生物限度检查室应为无菌洁净室，其空气洁净度等级不应低于10000级，并应设置相应的人员净化和物料净化设施。

   3.上述实验室的净化空调系统应与产品生产区分开。

   4．阳性对照室不应利用回风，室内空气应经过滤后直接排至室外。（直接排至室外的气体一般要设置空气过滤处理装置，以保护环境。所以，一般建议根据阳性对照菌的情况采用适当的生物安全柜处理）。               

六、如何进行医疗器械产品的留样和留样管理？

   留样目的是为了

   1．当发生产品质量纠纷时，对留样的产品进行检测，以便于质量纠纷的处理，也称留样备查。

   2．在规定的贮存条件下和规定的期限（有效期）内产品有效性的验证，也称有效期验证。

   3．对产品质量进行时效考核，为产品质量改进提供科学依据。对不同产品具体的留样目的要有具体分析，比如：研制跟踪留样：在新产品研制、工艺改进、工艺流程变化、设备更新等情况下，为了验证其对产品性能的影响，可采用重点跟踪留样。规定留样的批数、数量、时限、检验、处理、结果分析等。一般留样：按规定的批号抽取一定数量产品进行留样以便于达到留样的目的。

   如果为了观察灭菌效果，可按灭菌批号抽取灭菌后的产品留样；如果为了观察金属材料的性能，可按材料批号以及后续加工的特点取样留存；如果为了观察（生物）材料稳定性，可按生产批号抽取成品留样。有时候在一个医疗器械产品的不同成长周期内，留样的目的会不一样，企业可以根据已经获得的参数对产品留样进行必要的调整。对此，企业应当保存实验的参数、记录、评价和验证报告，并保证留样管理制度与实际留样的一致性。

   产品留样的数量是要与留样的目的、需要检验的项目数量、检验的次数和频度、以及复验的要求相一致。

   留样的期限应当大于留样目的所需要的观察时间。留样的条件应当与产品的储存条件相一致。            

七、能否进行部分出厂检验项目的委托检验？

   医疗器械出厂检测项目是产品注册标准中规定的强制性措施，必须依法执行产品出厂检验项目。所以原则上企业都必须具备实施出厂检验项目的能力。只有对于产品生产数量非常少，需要特殊的检验设备且价格非常高的情况下，才可以实施部分项目的委托检验。但是，委托检验必须签订委托协议，规定检验内容、方法、检验规程，并要保持完整的检验记录，要记录检验设备的有效性。还要确保在检验过程中对产品的防护。无菌医疗器械产品的无菌检查、微生物限度检验、阳性对照检验不得委托。涉及到产品安全性的检测项目一般不得委托。       

八、关于部分无菌医疗器械的重要零、组件必须在同一厂区或同一建筑体内加工的问题。

   在《无菌医疗器械生产实施细则》的（通知）规定：

   “在本通知发布前根据相关文件规定应执行《一次性使用无菌医疗器械产品（注、输器具）生产实施细则（2001年修订）》的一次性使用无菌医疗器械产品（注、输器具）在《规范》实施后继续执行如下要求：企业生产产品的全部注、挤、吹塑件均应在本厂区内生产；重要零、组件应在本厂区10万级洁净区内生产（自制或外购的产品单包装袋在30万级洁净区内生产），其中与药（血）液直接接触的零、组件和保护套的生产、末道清洗、装配、初包装等工序，必须在本厂区同一建筑体的10万级洁净区内进行。

   上述重要零、组件是指：一次性使用输液（血）器的滴斗*、软管*、瓶塞穿刺器、筒身*、药液过滤器*、空气过滤器*、配套自用静脉针*；一次性使用静脉输液针的针座、软管*、针柄；一次性使用无菌注射器的外套*、芯杆*、配套自用注射针*；一次性使用无菌注射针的针座。其中，带*的为与药（血）液直接接触的零、组件。

   外购配套用注射器活塞、金属插瓶针、一次性使用注射针、一次性使用静脉输液针，必须是持有医疗器械生产企业许可证和产品注册证企业的产品。

    企业生产一次性使用注射器、输液器，其配套自用组装注射针或静脉输液针的外购针管（已磨刃的针尖），必须是持有一次性使用无菌注射针或静脉输液针产品生产企业许可证和产品注册证企业的产品。”

   对于这个通知中规定的一次性无菌医疗器械的范围，我们参考《一次性使用无菌医疗器械监督管理办法》（国家局24号令）附件目录，以及《关于部分一次性使用医疗器械执行生产体系考核要求的通知》（国药监械[2002]203号）规定为：

一次性使用无菌注射器；

一次性使用注射器；

一次性使用输血器；

一次性使用滴定管式输液器；

一次性使用无菌注射针；

一次性使用静脉输液针（含留置针）；

一次性使用塑料血袋；

一次性使用采血器；

一次性使用胰岛素注射器

一次性使用自毁式注射器

一次性使用加药式注射器

一次性使用避光式输液器

一次性使用袋式输液器

一次性使用紫外线照射输液器

一次性使用给养式输液器

一次性使用透明式输液器

一次性使用降解材料输液器

 一次性使用采血器（新式）

其他一次性使用注射器、输液器产品

   关于“其他”的提法，参考为“需按《细则》执行生产体系考核的其他一次性使用医疗器械：

   1．基本结构属于或可归于输液器的一次性使用医疗器械。

   2．基本结构属于或可归于注射器的一次性使用医疗器械。

   3．接触血液的一次性使用医疗器械。”

   考虑到国家当时确定上述规定的背景和目的，是为了整顿全国一次性医疗器械生产的混乱状况，限制那些只做产品组装的规模小、水平低、质量差的企业。考虑到近年来本市一些规模企业在生产结构调整中，对上述的条款理解和执行有一定的偏差，所以，目前在执行这条规定的同时，给予本市规模企业有一定的调整时间。       

九、关于非无菌医疗器械和植入性医疗器械何时执行《医疗器械生产质量管理规范》

   国家食品药品监督管理局发布的《医疗器械生产质量管理规范》规定：本规范自2011年1月1日起施行。

    这就意味着，所有的医疗器械企业都应当执行《医疗器械生产质量管理规范》。

   考虑到在施行《无菌医疗器械生产实施细则》和《植入性医疗器械生产实施细则》的过程，还有许多事项需要协调，还需总结经验，适当调整。同时，对有源医疗器械、其他医疗器械的检查评定标准尚未制定，所以，国家局医疗器械司医疗器械生产经营处在2010年4月6日会议上曾建议对有源医疗器械、其他医疗器械按《医疗器械生产质量管理规范》全面检查延后到2013年1月1日开始。

   为了帮助本市医疗器械生产企业尽早地熟悉《医疗器械生产质量管理规范》，并主动地按照《医疗器械生产质量管理规范》进行质量管理，我局还是将在今年的下半年开展《医疗器械生产质量管理规范》的培训工作。本市全面执行《医疗器械生产质量管理规范》的时间，视具体情况另行通知。

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