欧盟药品CEP/COS申请

一、项目介绍

　 　1. 名称：COS或CEP证书(The Certificate of Suitability to the  Monographs of the European Pharmacopoeia 欧洲药典适用性证书)。用以证明生产厂家所申报的产品符合欧洲药典的标准要求，生产符合EGMP及ICH Q7的要求。 

　 　2. 现状：CEP适用于EP所收载的API及制剂辅料，可由生产厂家直接申请。CEP申请文件由欧盟当局集中审评，CEP证书直接颁发给申请人。所有欧洲成员国的制剂均可使用取得CEP证书的原料药或辅料。目前颁发该证书前不一定进行现场GMP检查，但是随着日后监管的严格有可能现场检查会成为取得CEP证书的必要条件。

　 　所递交的文件包括原料药的生产、过程控制、结构鉴别、化学性质、质量控制、稳定性等方面的详细资料，尤其是各种潜在杂质的研究。

　 　3. 申请CEP的好处：
　 　　 　(1)包括欧盟在内的37个成员国和其他国家都认可（加拿大，澳大利亚……）
　 　　 　(2)文件保密性得到保护：生产厂家直接递交给EDQM，文件在EDQM存储和评审，独立于任何上市许可。 

　 　　 　(3)书持有人信息网上可查询，有利于客户开发。 

二、欧盟CEP/COS申报流程

　 　原料药生产商制作CEP申报资料→CESP注册→eCTD递交EDQM→收到受理通知函、 发票并付款后， 官方评估（5个月）→补充资料→现场检查（如必要）→通过→取得COS证书。 

三、常见问题

1. 人用药CEP新申请资料包括哪些内容？

包括三个模块，分别是模块1,2和3。

模块1：(1)说明信cover letter,(2)申请表APPLICATION FORM及声明信，(3)专家介绍及简历。

模块2：QOS 质量概述总结，EDQM的模板

模块3：制作CTD格式文件，参考ICH M4人用药品3.2.S部分。

2016年6月开始EDQM不接受纸质递交申请文件，PDF, NeeS, VeeS, eCTD都是可以接受的方式，且以上方式逐层递交，采用了后一级的方式递交后不能再回到上一级的方式递交，EDQM推荐使用eCTD格式递交，且2017年1月1日起，新CEP申请需采用eCTD递交。

2. 起始物料怎么定义？

　 　起始物料通常是具有明确的化学结构和属性，混合物一般不能作为起始物料，用于生产某种API并且成为该API重要组成结构部分的的一种原料，中间体或API, API起始物料可以是商品，以合同或商业协议形式购自一家或多家供应商，或为自行生产的药品。

3. 残留溶剂怎么分级？

残留溶剂分为三类：

一类：已知致癌，对环境毒性，应禁止使用的；

二类：非基因毒性或可能引起不可逆神经毒性或致畸性溶剂，需限定标准；

三类：潜在低毒性，PDE为50mg或更多/天。

4. 一步反应可以申请CEP吗？

　 　原则上一步反应是不能申请CEP的，除非一步反应的起始物料是一种原料药，能提供相应的CEP证书或相应的证明文件，如有效的市售证明等以证明制造过程符合GMP规范。

5. 粗品成盐或者提纯等算一步反应吗？

　 　反应是指化学品分子结构发生实质性变化，成盐或者提纯等并为使活性成分结构发生本质变化，不算一步化学反应。

最终产物仅仅通过发酵产物作为起始物料进行成盐或者纯化得到的，终产物不能算是半合成，只能算是纯发酵产物，因此起始物料也需按照反应链要求进行声明。

6. CEP与EDMF/ASMF的区别？

　 　相同点：支持制剂药上市申请（MAA）； 
　 　不同点：CEP 只能用于欧洲药典收载的原料药，可单独申请；

　 　EDMF 可以用于所有原料药，但需与制剂同时申请。

7. CEP注册费用多少？

8. CEP证书的有效期多久？

　 　首次获得CEP证有效期5年，到期前6个月申请更新，申请更新时附带进行小的变更是允许的，不允许大的变更，到期后更新了无限期。 

四、久顺企管集团（中国 英国 爱尔兰）的服务流程

　 　发出《客户资料表》→评估（电话、邮件、现场）→出具合同和计划表→签订合同→现场诊断→分析原因→COS培训→成立COS工作小组→讨论并制作COS详细计划表→指导准备申报所需中文资料→翻译制作eCTD格式英文文件→通过CESP提交COS资料给EDQM→保持与官方的联络，指导完成缺陷补充等资料→久顺发出cGMP符合性评估→审查软硬件状况→指导并协助客户进行整改→如需现场检查ICH Q7 GMP专项培训→将发出GMP符合性评估→审查软硬件状况→指导并协助客户进行整改→协助迎接现场检查→进行批准后变更及维护。